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诺华公司认为，光遗传学是研究人员用来控制细胞信号转导的技术，已经可以用于临床。诺华公司以1.5亿美元及未来的里程碑付款，从不到两年前成立的初创公司VedereBio处获得了两个基于光遗传学的基于临床前遗传学的计划。Vedere一直在开发腺相关病毒（AAV）血清型2光遗传疗法，以恢复感光细胞受到不可修复的损害而导致失明的人们的视力。这种干预措施可以解决由60个不同基因中的多个已知突变引起的广泛的遗传性视网膜疾病，这些突变影响了全球万人。它还可以潜在地治疗地理萎缩，这是一种与年龄有关的黄斑变性的干燥形式，在全球影响了超过万人。光遗传学是一种将光敏蛋白的基因引入细胞的技术。研究人员大多将它用作研究大脑中细胞信号的工具-使用光而不是电来激活细胞。“尽管光遗传学主要是基础科学领域基础发现的一种工具，但令人振奋的是，也为临床应用带来了希望，”斯坦福大学实验室的卡尔·戴瑟瑟罗特说。他一直在使用光遗传学来阐明神经精神疾病的生物学基础。翻译研究人员现在正在利用该技术来恢复视力。为此，他们将能够将光感受器细胞功能概括的基因沿着通向大脑的视网膜中的视觉信号通路，转移到相邻的未受损细胞中。目的是使这些替代细胞成为“生物义肢”，对光源做出反应并恢复视力。传统的基因疗法可以修复特定的遗传缺陷，例如，SparkTherapeutics认可产品Luxturna中编码类维生素A异构水解酶的RPE65cDNA不同于传统的基因疗法，光遗传学方法与遗传病变无关，从而以较低的个人成本开放了更多的患者。Vedere建立在加州大学伯克利分校的创始人EhudIsacoff和JohnFlannery的工作基础上。该平台使用玻璃体内注射的AAV2载体。在一次迭代中，病毒载体（AAV2/2-4YF）提供了编码视锥蛋白视色素的基因。当光遗传学基因疗法激活时，视锥视蛋白是G蛋白偶联的受体，它在第七个跨膜螺旋中与赖氨酸共价结合的11-顺式-视黄醛异构化，从而将光转换成电信号。通常，视网膜神经节细胞通过中间神经元（水平细胞，双极细胞和无长突细胞）从感光器接收信号，然后将它们发送到大脑。由于视网膜神经节细胞没有直接与光感受器细胞突触连接，因此它们不太可能受到损伤导致光感受器变性的损害，并且与中枢神经元相比，完整的细胞可以保持更长的时间。“如果您想干预由于光感受器细胞死亡而导致很久失明的患者，最好去神经节细胞，神经节细胞可以持续更长的时间而不会发生变化，”伊萨科夫（Isacoff）教授说道。伯克利的神经生物学。在电路的上游将基因插入双极细胞或无长突细胞中也很有意义，因为这可能会利用信息在视网膜中穿过不同视网膜层传递时发生的更多正常视觉处理。“如果您向上游看，在视觉质量方面可能会有一些优势，”Isacoff说。这样的光遗传学技术不可能重建正常的视力-通过视网膜中的工程神经元以这种方式发送到大脑的信号会有所不同。“大脑仍然可以使用这些输入，”Isacoff说。“我们的梦想是恢复一种体验，即使体验与以前不同。这样您就不再是盲人了。”在与Vedere的交易中，诺华获得了Isacoff和Flannery实验室中的技术专利权。这些资产包括使用定向进化发现的几种视锥蛋白和几种AAV病毒变体。Vedere成立于年6月，由AtlasVenture领投了万美元的A轮投资。首席执行官赛勒斯·莫扎耶尼（CyrusMozayeni）曾经是，现在仍然是Atlas的驻地企业家。他说：“我们正在寻找一种与基因型无关的方法来恢复视力，”包括使用细胞疗法的感光细胞置换和使用基因疗法的体内细胞转分化。他说，但是Atlas最初对光遗传学不感兴趣，因为对光提供快速，灵敏和适应性的响应仍然是一个挑战。然而，少数公司已经将光遗传学程序纳入早期临床试验中，以治疗遗传性视网膜疾病。这些候选治疗药物使用天然存在的视蛋白，或经过改造以增强其特性，并以AAV载体作为首选的转运载体。弗兰纳里说，尽管Luxturna已经验证了使用AAV2将基因传递到眼睛中的能力，但是与失明相关的基因中有一半以上对于AAV来说太大了-极限约为3.5千碱基。幸运的是，视蛋白基因适合AAV盒。RetroSenseTherapeutics正在开发一种利用通道视紫红质2（一种源自微藻的视蛋白）来进行AAV2光遗传学疗法，以治疗视网膜色素变性（一种导致杆状和锥状感光体逐渐退化的遗传疾病）。该生物技术公司于年在其疗法RST-的初始临床试验中开始为患者给药。艾尔建（Allergan）不久后购买了RetroSense，该试验仍在继续，但不再招募参与者。弗兰纳里说，尽管通道视紫红质2动力学很快，但对光的敏感性却很差：第一批接受RST-治疗的患者可以看到灯是开还是关，但是必须使灯亮才能使其发光。区别。另一家使用光遗传学的基因治疗公司GenSightBiologics已开始进行视网膜色素变性的剂量递增试验，该试验提供了一种经设计对光更敏感的通道视紫红质。但是，患者必须佩戴特殊的护目镜，以将光聚焦到特定波长以刺激经过修饰的视网膜细胞。基于光遗传学的基因治疗有效负载的另一种选择是人视杆视蛋白视紫红质。久保田视觉公司（久保田制药控股公司的子公司，前身为Acucela）正在对使用视紫红质治疗视网膜色素变性的系统进行临床前测试。但是，Isacoff认为，视紫红质虽然对神经节细胞中的光像视锥细胞视锥蛋白一样敏感，但其动力学太慢，甚至无法支持静止物体的视觉。与Vedere最接近的竞争对手是NanoscopeTherapeutics，该公司已在印度完成了AAV-2的初步安全性试验，该AAV-2将工程微生物菌视蛋白多特性视蛋白（MCO1）运入双极细胞。Nanoscope希望在接下来的几个月中在美国开始色素性视网膜炎的2期试验。在十月份宣布与诺华公司达成交易之后，Vedere可以保留其他早期资产，现在被称为VedereBioII。它的产品组合包括更多的AAV变体，以及不同的基因不可知技术，以恢复公司内部保留的视力。
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