近日，ScienceTranslationalMedicine刊登了AngelM.Carcaboso团队的研究结果《TherapeutictargetingoftheRB1pathwayinretinoblastomawiththeoncolyticadenovirusVCN-01》。研究者在未联合使用其他免疫疗法的情况下，单独使用溶瘤腺病毒VCN-01对视网膜细胞瘤进行治疗，从动物实验和I期临床试验结果来看，VCN-01可以诱导肿瘤坏死，阻止了肿瘤细胞向脑部的转移，且未见严重副反应。该疗法与传统化疗相比明显提升了眼球的生存期。
补充：
视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)，简称RB，是一种传播迅速的癌症。其发展于视网膜之上，由肿瘤抑制因子RB基因的失活所导致。从蛋白水平来说，正常细胞中具有活性的RB蛋白（pRB）在细胞中保持着低磷酸化或无磷酸化的状态，它与细胞周期调节因子E2F结合，抑制E2F的活性从而抑制了G1期到S期的进行，即抑制了转录活性。
VCN-01是一类被基因功能改造的5型溶瘤腺病毒，其可以选择性的在高E2F-1表达的肿瘤细胞中复制，而RB1通路失调可以引起E2F-1的高表达。因此，有理由相信VCN-01可以靶向视网膜母细胞瘤并发挥治疗效果。
视网膜母细胞瘤组织E2F1高表达
作者首先收集了视网膜母细胞瘤的病人样本，对样本进行了基因表达检测，与胎儿视网膜组相比，视网膜母细胞瘤中的CXADR和E2F1表达明显升高。在原位异种移植瘤小鼠中，E2F-1蛋白高度表达，而正常小鼠组织中为阴性。由于肿瘤比癌旁正常组织展现了更高的CAR和E2F-1的表达，这些结果表明VCN-01可以很好的进行局部治疗视网膜母细胞瘤。
VCN-01在视网膜母细胞瘤中具有溶瘤效果
接着作者使用VCN-01感染12株病人来源的肿瘤细胞，其中11个病人的细胞感染病毒后出现了细胞毒性，且具有浓度依赖效应。在形态学上，经MOI=时，感染后的6到12天，聚集的细胞团开始分解脱落，且细胞活性明显降低。使用CRISPR-Cas9技术敲除iPS细胞中的RB基因，E2F-1基因表达提升两倍，RB1?/?的VCN-01在RB1?/?的活力是RB1+/?的5倍。上述结果表明，VCN-01在大多数视网膜母细胞瘤中具有溶瘤效果（由RB1功能紊乱介导）。
溶瘤腺病毒VCN01仅肿瘤内复制安全性较高
为测试安全性，作者对原位异种移植小鼠注射了追踪病毒AdTLRGDK，观察病毒是否呈现肿瘤特异性分布。结果发现病毒基因组主要限定在注射的眼球中，48h后，旁侧眼球和相关组织中的浓度低于试剂盒定量限4倍。在17-18天大的兔子模型中，3天后取样观察，病毒基因组主要集中在被注射的眼球中，在旁侧眼球和肺部中检测到极低的病毒基因组，伴有局部较温和的副反应，且是可逆的副反应。结果表明：功能性VCN-01主要限制在被注射的眼球中，病毒并不会在机体内随意扩散。
动物实验和I期临床实验显示治疗效果显著
在体内存研究实验显示，第一阶段注射VCN-01提升了部分实验组的生存率，第二阶段注射时所有实验组生存率均有提升，且抑制了肿瘤向脑部的迁移。
目前，作者的I期临床试验仍在进行中（NCT），初步试验结果表明VCN-01选择性的在肿瘤中复制，具有抗肿瘤活性，并引起了免疫活性。
总之，结合动物实验和I期临床实验数据，可以看出VCN-01对视网膜细胞瘤的治疗效果良好，且相对安全，未见严重副反应，进一步结果让我们拭目以待！
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