用正常的细胞（如血细胞、骨髓干细胞）、组织（如皮肤组织）或器官（如肾、肝等）替换患者受损伤或失去功能的相应细胞、组织或器官的方法称为移植。在古代曾设想用此方法作为临床治疗手段，但直到近代，由于免疫学及遗传学的发展，才使移植成为临床上重要的治疗手段之一。以我省浙医一院为例，从年开始首例肾脏移植后，至今已完成肾移植余例，为肾功能衰竭、尿毒症等病人提供了再创美好生活的希望。近年对高难度的肝脏移植、肝肾联合移植、胰肾联合移植相继开展，挽救了晚期肝病、糖尿病并发肾功能衰竭患者的生命，年开始的骨髓移植为白血病等患者带来了治愈的机会，角膜移植使因角膜致盲病重见光明；年，该院又成功完成了心脏移植手术，换心人现健康存活，心脏移植的成功，为众多扩张性心肌病、重度多瓣膜病变、心脏复杂畸形等病人带来生机。
长期来发现，在不同种属或同一种属不同个体之间进行的移植，被移植的细胞、组织或器官常被破坏排斥，称为移植排斥反应，阻碍了移植的临床应用。其原因是什么呢？
20世界40年代以来，科学家们相继研究证实：①移植排斥反应是一种免疫反应，一种病理性的免疫的反应；②引起免疫反应的抗原物质是细胞表面的一类蛋白质，因其与移植有关，故又称移植抗原；③提供细胞、组织、器官者（简称供体）和接受细胞、组织或器官者（简称受体），如其移植抗原相同，表现为供受体的组织相互之间可以容纳，被移植的细胞、组织或器官就能在受体长好，如两者不相容纳，表现为供体的细胞、组织或器官被受体排斥，因此，移植抗原在免疫学上又称为组织相容性抗原；④组织相容性抗原可分为主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原两类。前者引起的排斥反应强而快，后者引起的则弱而慢。迄今为止，人们对前者的研究了解较多，对后者的了解甚少；⑤脊椎动物均有各自的主要组织相容性抗原，在人类将其称为人类白细胞抗原（即HLA），各种组织细胞表面均有HLA抗原（少数例外），但以白细胞表面最多；⑥HLA抗原是一组抗原，每个白细胞表面至少有7个～14个不同的HLA抗原，抗原的性质与表达受基因控制，在无血缘关系的人群中，很难找到HLA抗原完全相同的人，因此对供受体组织、器官要作HLA配型，以选择合适供体，可避免移植排斥。
二十三、近亲器官移植容易成功常可见到这样的事例：母亲给其子换肾获得成功，兄长给其妹提供骨髓，移植获得成功。这些成功的移植，供受体均在同一家庭内，那么同一家庭成员为什么移植常成功呢？有没有不成功的呢？这要从HLA在家系中的遗传规律来加以说明。
编码HLA各抗原的基因位于人类第6对染色体上，各基因相互排列在一起。随整条染色体的遗传而遗传，不会各自分离。当父母婚配生育子女时，父亲23对染色体的一半，即23条染色体，与母亲23对染色体的一半结合成合子，存在于受精卵中并发育成胚胎。HLA基因所在的第6对染色体也一样，父亲的1条与母亲的1条遗传给子代。父亲的第6对染色体中哪一条与母亲的哪一条结合是随机的，例如父亲的第6对染色体分别称为a与b，母亲的称c与d，可有ac、ad、bc和bd种组合方式，任一子女，其第6对染色体组合均为这4种组合中的一种，再多的兄妹也是如此。因此在多子女家庭中，同胞兄弟姐妹中第6对染色体存在完全相同、部分相同和完全不相同的可能性，其机率分别为25%、50%和25%，也就是说，在同胞中寻找供体，有1/4的机会与受者的HLA抗原完全相同，移植可获成功，有1/2的机会与受者HLA抗原有一半相同，用必要的抗排斥措施，移植也可取得成功，也有1/4的机会，HLA抗原完全相同，移植常失败。在父母与子女之间，第6对染色体中总有一条是相同的，采取必要的抗排斥措施，移植常获成功。因此，从家庭人员中寻找供体，移植的成功率明显优于无血缘人群。
二十四、骨髓移植、血肉情深前文已经提到，由于HLA遗传学上的特点，以及人群是远交群体，因此，HLA抗原完全相同的人很难找到，只有同卵双生者及同胞兄妹中25%的可能性可以找到与受体HLA抗原完全相同的供体。在文明进步的现今社会中，即便在不提倡计划生育的西方国家，多子女家庭将愈来愈少，临床开展移植，只能从遗传背景不同个体，即所谓非亲缘异基因个体中去寻找供体。既然从异基因人群中寻找供体骨髓，祖国大陆人数众多，为什么要用台湾同胞的骨髓呢？这需从以下两方面加以说明：
1、并非任何异基因个体的骨髓都可供移植之用。如果异基因个体各HLA抗原与受体HLA抗原完全不相同，就不能作为供体，特别是提供骨髓时。只有那些在排斥反应中起重要作用的HLA抗原供受体相同，加上临床上必要的抗排斥措施，骨髓移植才能成功。因此，移植前，供受体骨髓要进行HLA配型，合适者才能选用。
2、供体骨髓从何而来？开展移植工作较早的国家及地区，已建立了有一定库容的骨髓库，就是说，众多志愿供髓者的HLA抗原已经过医疗部门检查，并登记注册，建立了骨髓库，随时可按需提供骨髓。我省骨髓移植开展较迟，志愿捐髓者数量尚嫌不足，骨髓移植时，常缺乏合适的供髓者。年我省首例亲缘骨髓移植时，从台湾骨髓库中找到了合适的供髓者，并提供了骨髓，迄今已有7名台湾同胞为浙江省患者提供了骨髓。
骨髓移植可以挽救像白血病等许多病人的生命，因此，建立有一定库容量的骨髓库迫在眉睫，希望健康青年踊跃参予。
第四章 肿瘤与免疫一、正常细胞是怎样转变成癌细胞的早在年，即年前德国病理学家维尔啸就提出“癌是细胞的疾病”的看法，他认为“机体是一个有序的细胞社会，在发育过程中细胞要服从自然的规律，如有所扰乱，就可以产生疾病”。现代科学的研究表明，癌由癌细胞组成，它来源于正常细胞。
细胞作为一个有机体的组成部分，在细胞与细胞之间的关系上，细胞与它所生存的微环境之间都存在着复杂的相互依存和动态平衡的关系。在个体（胚胎）发育过程中，这类相应关系甚至在时间和空间上都存在着严格的调节。
经过许多科学家的研究。现已发现正常细胞变成癌细胞的自然发展过程要经历致癌、促癌和癌演进三个不同而又连续的阶段；因此肿瘤的发生是一个多因子、多步骤的复杂生物学过程。这个规律已为临床观察和动物中的研究所证实。
科学家们根据应用体外培养的癌细胞和正常细胞的研究发现：癌细胞具有以下特点：①不断生长分裂，但不发生功能分化；②癌细胞具有易变性，如细胞核的类型、生长速率、分化程度、营养需求、侵润转移行为和抗药性等方面的变异。正是由于癌细胞的易变性，因此在一个肿瘤中所存在的癌细胞是不完全一样的，称为癌细胞的异质性。这是由于癌细胞遗传性不稳定所产生的。
在癌变研究中，人们必然会提出到底哪些正常细胞会发生癌变的问题。一般认为只有分裂能力的细胞才能癌变，这种细胞大致有两类：一是保持分裂能力的未分化的干细胞；另一类是已分化有一定功能的细胞，它在某些条件的作用下，发生去发化而复到相当于原始的末分化细胞再发生癌变。此外，在整体水平的研究中，还发现肿瘤的发生、发展与患者的遗传、激素和免疫等因素有关。近代生命科学和生物工程技术的发展使人们可以分析癌细胞的改变，寻找有关遗传改变与癌发生、发展和癌细胞生物特性的因果关系。
美国怀特里德生物医学研究所温伯格博士及其同事发现利用基因工程手段，只要改变三种基因，使其表达出特殊的基因性状，就可以使正常细胞转变成癌细胞。这三种基因中有两种为致癌基因，正常细胞经基因工程操作表达出这两种致癌基因后，它的外表面虽已发生变化，但仍未向癌细胞转变。这时如再使控制细胞染色体端粒酶的基因表达，正常细胞即可出现癌变。
这表明，正常细胞向癌细胞的转化过程是有限的，如能确定产生癌细胞异常特性所需的有限途径，我们就可寻找出阻止正常细胞癌变的新办法，这些工作正在研究中。
二、谈谈肿瘤抗原抗原是指能刺激机体产生免疫反应的蛋白质、多糖和核酸等物质，它最大的特点是具有一定的结构和特异性。
当正常细胞由于化学、物理、病毒等因素而癌变时，该细胞表面的蛋白质等成份发生某种改变，这就形成了肿瘤抗原。这种改变可以只是数量上的，如癌胚抗原。所谓癌胚抗原，即在胚胎发育的时候，胚胰可分泌胰胚抗原，肝可分泌甲胎蛋白（AFP）、肠胚可分泌肠胚抗原（EAC），但这些器官一旦发育成熟，就很少再分泌这类抗原。但在相关器官癌变时，就重又出现相关的胚胎抗原这就称为癌胚抗原，并和癌的发展有着密切的关系。因此这种伴随肿瘤发生所出现的、新增加或丢失的某种正常抗原，就称为肿瘤相关抗原（TAA）。另一类产生的抗原在性质上与原有抗原不同，有着新的成份；这对肿瘤（患者）宿主来说是异物，因此称为肿瘤特异抗原（TSA）。在动物中，这类抗原已由移植的肿瘤可被排斥所证实，故称它为肿瘤特异移植抗原。值得指出的是，由病毒引起的肿瘤和致癌化学物质所诱发的动物肿瘤有很大区别。由同一种病毒诱发的肿瘤，不论其在同一个体，或在不同的个体内诱发，其抗原特异性都相同。但不同的细胞在同一种化学致癌物致癌后，那些癌细胞都各自具有抗原特异性。因此为了能寻找肿瘤特异抗原，科学家们就用病毒所诱发的肿瘤细胞成为研究的主要材料，遗憾的是，至今尚未能将纯粹的肿瘤抗原提取出来。然而对这方面的研究发现了癌基因，并且知道正常细胞就有癌基因的存在，只是处于不表达状态。而一旦被激活，它就失去调节控制，并使细胞癌变，至于癌基因表达产物与肿瘤抗原的关系，至今尚无定论。它们只涉及癌胚抗原与生化变化，据此认为肿瘤特异抗原无关。
然而，大量的免疫学研究已经表明，机体确实存在抗肿瘤免疫应答，而且主要是特异性应答。近年来利用肿瘤特异性T淋巴细胞（CTL）克隆，这种CTL能区别肿瘤表面的特异性多肽分子，因此使肿瘤抗原的研究工作获得较大进展，并在分子水平上得到证实，获得了表达这种肿瘤抗原的相应基因。这方面的研究虽然还刚开始不久，但它将为制备特异性肿瘤抗原疫苗的研究打下良好的基础。
三、免疫低下者易患肿瘤动物实验和临床观察都表明恶性肿瘤的发生、发展、复发率和存活期等都与机体的免疫状态有密切关系，例如：
（一）年龄与肿瘤发生
人的一生有两个免疫反应低下的阶段，即幼儿阶段（免疫系统发充育未完善）和老年阶段（免疫机能衰退），与此相应的临床上可出现两个肿瘤发生的年龄高峰期。
儿童肿瘤近半数属于血液系统肿瘤，中枢神经系统肿瘤（如神经母细胞瘤、视网膜细胞瘤等）大概占1/4，再次为肾胚胎瘤和横纹肌肉瘤等。
比较临床与尸检材料发现，尸检的神经母细胞发病率较临床高40—50倍，科学家Everson和Cole曾根据—年期间世界文献报道的例自然消退的癌瘤，半数以上为肾腺癌、神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛上皮癌。说明肿瘤可在“健康”人体中发生，亦可自然消退。这些可能与机体免疫功能有关。我国肿瘤工作者在早期的肝癌组织切片中发现肝癌结节被一层纤维膜包围，膜外集中了大量的淋巴细胸胞、膜内癌细胞有的退化，有的分裂后出膜，又被新的纤维包着，这种包围、突破、再包围的局面，反映了机体与癌的斗争，说明人体免疫状态与抵抗癌的侵袭上具有重要的意义。
（二）免疫缺陷与肿瘤发生
已有资料说明，原发性免疫缺陷患者的恶性肿瘤发生率为同年龄一般人群的一万倍。其中尤以淋巴结类恶性肿瘤的发病率特别高，占80%，说明机体免疫与肿瘤的发生及肿瘤类型有密切关系。接受器官移植的患者，因受免疫抑制剂的作用，肿瘤的发生率较同年龄的人群也可高出倍。有一位叫Penn的科学家,他统计了0名器官移植病人,竟有人在器官移植若干年后并发恶性肿瘤.其中以上皮和淋巴组织的发病率为最高,而且这些肿瘤的诱发时间很短。
四、肿瘤患者的免疫反应肿瘤患者的免疫反应是指免疫细胞与肿瘤细胞相互作用引起的一系列复杂反应。人体抗肿瘤免疫反应有体液免疫和细胞免疫两大类。两者相互配合，相互调节。在肿瘤免疫反应中一般以细胞免疫反应为主。
参加抗肿瘤免疫反应细胞有两大类：一类是能捕获和处理肿瘤抗原，使淋巴细胞接触抗原，并在淋巴因子作用下参与各种免疫反应的细胞。这类细胞主要包括巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞。另一类是淋巴细胞，它们能特异识别肿瘤抗原，接受肿瘤抗原刺激，并通过增殖、分化成为能分泌抗体和淋巴因子，产生一系列特异的和非特异性的抗肿瘤免疫反应，它们包括T淋巴细胞及其亚群、B细胞及其亚群、K细胞、NK细胞和LAK细胞等。
研究表明，当机体中出现一定量瘤细胞时，就会产生抗肿瘤免疫反应，因此在患瘤早期、肿瘤缓解期以及手术切除肿瘤后，免疫力加强；但肿瘤增殖到一定程度，由于肿瘤可分泌多种免疫抑制物质（因子），因此多数患者为免疫无能（免疫抑制）。近年来对此已作了大量研究，现已可以应用若干治疗方法以排除这种免疫抑制的根源，以此来加强患者免疫细胞对肿瘤的反应。
五、免疫细胞是怎样杀灭瘤细胞的机体的淋巴细胞能识别肿瘤细胞并对它发生免疫反应。实验证明这种免疫反应大多是属于细胞毒活性，它可分为以下三种：
1、用化学致癌物诱发小鼠形成纤维肉瘤，把这些肉瘤细胞放在体外的培养系统中，加上抗小鼠纤维肉瘤的抗体后，再与正常的免疫效应细胞（如NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等）一起培养，可以使肉瘤细胞溶解。这称为抗体依赖性细胞介导毒作用（ADCC）。这是由于上述免疫效应细胞表面带有IgG型Fc段的受体，因此能与已经和瘤细胞抗原相结合的IgG型抗体Fc段结合而发挥细胞毒的杀伤作用。效应一旦通过抗体而识别肿瘤时，即可分泌细胞毒因子（如穿孔素）或肿瘤坏死因子等来杀伤瘤细胞。
2、T淋巴细胞的细胞毒作用，发挥细胞毒作用的是一类细胞毒T细胞（CTL），这类细胞具有高度的特异性，只杀伤表面带有特异抗原和相应组织相融性抗原复合体（MHC）的瘤细胞。这是因为CTL细胞表面具有特异性抗原受体，能与带有相应抗原的瘤细胞相结合。它杀伤肿瘤细胞的机理目前认为主要是通过释放多种介质和因子来实现。如穿孔素（又称溶细胞素），当CTL与瘤细胞相结合时，CTL即可把含有穿孔素的颗粒从细胞中排出，穿孔素即从颗粒中释放出来，在有钙离子的条件下，12—16个穿孔素分子就可在瘤细胞膜上聚集形成管状并插入到细胞膜中，这样一来瘤细胞就被管状的穿孔素打成无数个小孔，最后终于导致细胞溶解。CTL还可分泌多种丝氨酸脂酶，这种酶能活化穿孔素而促进杀伤作用。此外，CTL还可分泌淋巴毒素（又称为肿瘤坏死因子—β）它可直接杀伤瘤细胞。
3、巨噬细胞。巨噬细胞是一种多潜能细胞，它可通过多种途径破坏体内的肿瘤细胞。首先巨噬细胞可吞噬肿瘤细胞，即使在较大的肿瘤块中，只要抵抗力正常，仍然有大量巨噬细胞浸润，其浸润程度与肿瘤的转移、扩散有密切的关系。其次巨噬细胞可被多种非特异性因子，如卡介苗、短小棒状杆菌、多种细菌内毒素及某些中药的多糖等所激活。活化的巨噬细胞有较强的清除肿瘤细胞的能力。近年来，又可用种种免疫方法，特异地激活巨噬细胞来破坏肿瘤，并能从特异免疫的机体中分离出特异性巨噬细胞“武装因子”，这种武装因子一旦与巨噬细胞结合，就获得特异性的杀伤肿瘤细胞的能力。此外，巨噬细胞还能和肿瘤特异性抗体结合，通过ADCC的作用来杀伤肿瘤细胞。由于巨噬细胞对肿瘤有上述的作用。因此有人提出活化巨噬细胞在机体肿瘤监视功能中起着重要作用。
六、肿瘤细胞怎样“逃脱”免疫监视在人体的一生中，经常反复地暴露在会有潜在致癌因子的空气、饮食、日光、放射给以及人为的自然环境中，因此机体既受到危害，又与之斗争。
据估计人体总共有10至14万亿个体细胞，体细胞偶然可自发或由于上述各种致癌因子的作用发生基因变化一即基因突变。突变分子的生物学基础是使细胞遗传物质—DNA的化学结构受到损伤，即组成的DNA的碱基出现损伤、单链DNA或双链DNA断裂、DNA链间和链内的交联，蛋白质与DNA的交联或嵌入，DNA病毒（如多瘤病毒）到达宿主细胞，可整合到细胞DNA基因组（染色体）内等等。研究表明，机体每天约有几百万个细胞发生突变。这些细胞突变，一部分可经DNA的自我修复而恢复正常，一部分则自我死亡，到最后只有少数突变细胞在一定条件下才转变成癌。所以肿瘤的发生是一个多因子、多步骤的生物学过程，它的发展可分为致癌、促癌、和癌的演进三个不同而又连续的过程。
研究表明，细胞恶变时在它的表面就会出现新的抗原，它可被免疫系统细胞识别出它们是“非已”的细胞，从而调动免疫细胞进行防御直到最后消灭肿瘤细胞，机体中免疫细胞的这种功能，就叫做“免疫监视”。它类似于社会的治安，对于新生的那些“盗、贼和敌对分子”，我们体内的公安、安全系统就会对他们进行严密的监视，因而可将其消灭于萌芽状态。因此健康的机体是不会随便滋生出肿瘤的。但也难免使一些正在恶变的细胞，它逃脱了免疫监视而“潜伏”下来，并转移到别处。在那里潜伏几年甚至十几年后，一旦机体健康免疫功能降低，它就乘机而起，直至罹患肿瘤而不自知。
那么肿瘤细胞是怎样逃脱细胞免疫监视的呢？肿瘤逃脱免疫监视的原因十分复杂。根据现有的研究资料表明，主要是由于：①就肿瘤本身而言，肿瘤所表达的抗原发生突变或者不表达，这样就使CTL失去了瘤细胞的识别和杀伤，从而逃避了机体的免疫监视，此外还表现于肿瘤相关抗原的丢失，如癌胚抗原从瘤细胞上脱落进入血液而免疫活性细胞无法识别。②肿瘤细胞表面的组织相容性抗原（MHC）分子往往表达低下或不表达。由于肿瘤抗原只有在和MHC分子结合才能被免疫细胞所识别，因此丢失MHC分子的肿瘤亦可逃避免疫监视而生存。③肿瘤诱发的免疫抑制被认为是肿瘤免疫监视的主要因素之一。已知肿瘤可诱发产生抑制性淋巴细胞、抑制性巨噬细胞以及抑制性自然杀伤细胞等。同时还产生前列腺素E2（PGE2）、转化生长因子β（TGF—β）等多种免疫抑制因子使免疫系统的功能受到抑制。
值得注意的是：不同肿瘤往往可通过不同的机制来逃避免疫监视，因此我们应采取各种不同的对策来增强体质，既要防止细胞突变，促进免疫监视功能，又要为减少肿瘤的转移和复发而努力。
七、LAK细胞年，有人发现，如在外周血单个核细胞的培养液中加入白细胞间介素II（IL—2），再培养4—6天，就能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这种细胞可以对CTL、NK细胞不能杀伤的多种肿瘤细胞具有杀伤作用。这种细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞，简称LAK细胞。
现在已弄清LAK细胞的前身是NK细胞和T淋巴细胞，它们在IL—2的作用下，可被诱导成为具有广谱的抗瘤活性，可以成为溶解多种肿瘤细胞的LAK。随着培养和分离淋巴细胞方法的改进，现已可培养出多种各有特点的LAK细胞，如：①A—LAK细胞，这种将脾或外周血中的单个核细胞悬液，先除去单核/巨噬细胞，然后在塑料培养瓶中用IL—2活化培养，收集贴壁的细胞，然后再用IL—2培养，得到粘附性的A—LAK细胞，它具有更高效的杀伤肿瘤细胞的作用。②PHA—LAK细胞，这是用健康“O”型供血者的外周血单个核细胞，经植物凝集素（PHA）预刺激48小时，然后用IL—2诱导的LAK细胞。PHA—LAK具有增殖能力强，细胞毒活性高的特点。③肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL细胞）：这是从肿瘤的活检和切除的肿瘤标本或从肿瘤浸润胸腹腔渗出液中以及转移的淋巴结中，先分离出较单纯的TIL，其中所含的少量肿瘤细胞，可在培养过程中（2—3周后）逐渐死亡。随后的培养条件与LAK相同，待其增殖到一定数量后，即可回输到患者自身中。TIL细胞的最大特点是对肿瘤具有特异的杀伤作用。④CD3—LAK：它的前体细胞的来源以及准备与LAK相同，只是需要在细胞培养中加入CD3（CD3是T淋巴细胞的表面标志抗原）的单抗，由于CD3单抗能识别CD3分子，两者结合，即可刺激T淋巴细胞活化、分裂增殖。T细胞一经被CD3激活后，只需要低浓度的IL—2，就可维持T细胞的活跃增殖。细胞扩增至一定数量后，即可应用于治疗。
目前LAK细胞的治疗方案多与IL—2联合应用。该疗法对某些病人可产生一些副作用，如引起寒战、发热这种副作用一般均属暂时性和可逆性，静注杜冷丁即可奏效，停止治疗可很快消失。
八、TIL细胞早在年前Eurlich就报告了人和动物肿瘤组织中有淋巴细胞的浸润，这些浸润的淋巴细胞被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。年Rosenberg等从小鼠肿瘤中分离出浸润淋巴细胞，将它在体外用白细胞介素II（IL—2）扩增到一定数量后，重新输回到长瘤的小鼠后，能有效地控制肝、肺转移灶的生长，甚至可使有些小鼠的转移灶和原发灶的肿瘤完全消退。这种淋巴细胞称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），它是一种新型的抗肿瘤效应细胞，具有高效、特异、副作用小等优点。经测试TIL细胞的抗肿瘤效果是LAK的50—倍，如把TIL细胞回输到体内血液及肿瘤中可以存留达二月之久，因此它有着巨大的潜在治疗价值。TIL已应用于临床，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。Rosenberg对20例恶性黑色素瘤患者先使用CTX化疗，然后用患者自体TIL和IL—2治疗，结果有60例的病人获明显的疗效，发生在肺、肝、肾、皮肤和皮下部位的癌肿均可缩小，并维持达2—13个月。
九、肿瘤的第四种疗法—肿瘤生物疗法自80年代中期以来，肿瘤生物治疗已成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤方法，它已被广泛研究和用于临床，并取得一定疗效。肿瘤生物治疗主要包括肿瘤免疫治疗和基因治疗两大方面，前者包括抗癌效应细胞的激活，细胞因子的诱发，抗癌抗体（即导向治疗）的筛选、新型疫苗的研制，这些都与免疫学理论的发展和分子生物技术的进步密切相关。而基因治疗（或称转基因治疗）虽然难度很大，但它是生物治疗的方向，让这些细胞自然增长，分泌有效因子，以调节各种抗癌免疫活性细胞或直接作用于癌细胞，这应是治疗微小转移灶和防止复发最理想的手段。对此已在多方面进行深入、细致地研究。现将当前肿瘤生物治疗研究中有待深入探讨的问题简介如下：
1、肿瘤生物治疗中的“特异性”问题
“特异性”应该说是肿瘤生物治疗的中心环节，也是这一治疗方法能否获得成功的关键。目前研究主要集中于以下几方面：一是肿瘤抗原肽的研究，通过CTL、TIL克隆来寻找、分离、筛选鉴定肿瘤特异的抗原肽。二是增强肿瘤抗原性的研究，从细胞、分子、基因水平探讨提高其免疫原性，使它能对机体产生强的免疫反应，并以此为线索来制备肿瘤特异性瘤苗。三是有效地提高激活T细胞所需条件（因子）的研究。四是用免疫调节剂、细胞因子、免疫佐剂等来打破肿瘤对机体的免疫抑制。
2、效应细胞抗癌活性的再扩大。①NK细胞抗癌作用的再扩大。新近研究表明，NK细胞与T、B细胞是由共同的前体细胞发育而来，它不仅对靶细胞有溶解杀伤作用，更主要的是通过分泌多种细胞因子对巨噬细胞、粒细胞和树突状细胞的调节，因此能加强机体的天然免疫力。②新抗癌细胞因子的发现与研制：现在发现的细胞因子已不下数十种、仅白细胞间介素已达18种之多。细胞因子及其所构成的网络，不仅在激活免疫细胞、诱生细胞因子和调节整个抗癌免疫反应和造血系统中起着重要的作用，有的还具有直接抑制肿瘤细胞的增殖、转移等功能，因此是肿瘤生物治疗的重要制剂。目前重组的白细胞间介素II（IL—2）、红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G—CSF）、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM—CSF）以及α、β和γ干扰素（IFNα、IFNβ、IFNγ）等细胞因子已批准上市。新近发现的IL—15和IL—18在抗肿瘤免疫中均有潜在的应用前景，正在积极研究开发。此外，肿瘤生物治疗合理方案的制定，基础和临床研究的密切配合以及基因治疗等都有进一步深入研究。
十、肿瘤疫苗疫苗—如乙肝疫苗、狂犬病疫苗等，在控制传染病方面具有独特的预防作用，这是众所周知的事实。但肿瘤疫苗却用于治疗，它是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，因此称它为肿瘤特异性主动免疫治疗，它已经经历了年的研究历程。近年来，随着分子生物学理论的研究和生物工程技术的进步，更受到人们的重视。许多科学家和临床医师在不同层次上，有用不同的形式以求获得最有效、最方便、最经济的疫苗制剂，现简介如下：
1、肿瘤细胞及其衍生物疫苗：即原始的肿瘤疫苗，它是以灭活的自身肿瘤细胞或其粗提物作为抗原，加佐剂后进行免疫治疗。
2、应用分子生物学方法制备出肿瘤相关抗原（TAA）、肿瘤特异抗原（TSA）以及肿瘤抗原肽疫苗来进行免疫治疗。
3、肿瘤基因疫苗，这是通过基因重组技术，将目的基因导入受体细胞所制备的疫苗，也是目前发展最快，倍受人们重视的一个研究领域。这种疫苗具有以下优点：①可以提高机体抗瘤能力：如将某些免疫增强基因导入免疫细胞，使这些外源基因在免疫细胞中表达，再回输到病人体内，这样就可加强机体免疫系统的功能，特别是使输入的免疫活性细胞在肿瘤局部区域分泌出高浓度的细胞因子，以促进对肿瘤细胞的杀伤。②增强肿瘤细胞的免疫原性：把可增强肿瘤细胞抗原性的有关基因导入肿瘤细胞，使免疫细胞易于识别，不能逃避免疫监视并促进细胞毒性T淋巴细胞的抗瘤活性。③表达产物的直接杀瘤活性：如将肿瘤坏死因子（TNF）的基因，导入TIL或肿瘤细胸，使之能在体内持续的分泌TNF，以此杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，许多新型瘤苗的研究尚处于初创阶段，虽取得较理想的效果，但大多在动物中进行。在临床试验方面，到年初，世界上总共记录有例基因治疗病例，但尚有不少问题需要进一步研究解决，相信随着肿瘤免疫学的发展和实验技术的进步，以及治疗方案的合理设计肿瘤疫苗一定会成为强有力的肿瘤治疗手段。
十一、生物导弹与肿瘤导向治疗众所周知，导弹的主要部件一是能追踪目标的导航系统，二是摧毁特定的目标。应用这一原理制备出一种能追踪肿瘤而又能专一性地杀伤肿瘤的“武器”，我们就称之谓“生物导弹”，它的基本部件是能特异地识别肿瘤抗原目标的抗体以及在抗体的末端接上杀伤瘤细胞的毒性药物。这样从理论上讲，只要我们研制出有可识别肿瘤细胞的抗体，并使它带上药物就可大功告成。但事实上并不那么简单，首先是抗体问题，早期人们是用纯度及特异性相对较高的肿瘤抗原免疫小鼠后的完整抗体（即由识别抗原簇的Fab片段和Fc片段所组成的免疫球蛋白）,使它的“尾端”（Fc片段）携带上放射性核素碘（I）；年杂交瘤技术的建立及单克隆抗体的问世，使单抗与放射性核素的结合，推动了肿瘤导向治疗的进展。然而，经过一段时间的实验，单抗与多抗在体内治疗的结果，并没有明显的差别，其主要原因是：①单抗和多抗都是完整抗体，它们一旦进入机体，就会被正常组织交叉吸附，不能相对集中地到达靶肿瘤；而且不容易清除和排出体外；②由于完整抗体的分子量大，不易通过机体的生理屏障（如结缔组织等）进入肿瘤中心部位；③由于完整的抗体都来源于小鼠，对人体来说是一种异性蛋白，所以可在体内产生抗抗体而被中和。由于存在以上问题，因此使完整抗体用于导向治疗受到限制。
根据以上存在的问题，近十年来科学家们已设法研究制出应用小分子量的抗体片段，而且设法用人—人杂交瘤来制备人—人单克隆抗体，目前又用基因工程的方法来制备出基因工程抗体，这是一种不含Fc片段的Fab小分子多肽，并建立了双功能抗体技术。后者有特异性识别的双臂（即把两个Fab片段结合在一起），因此有双重识别能力，即既可以与肿瘤结合，又可与药物弹头相连接。由于基因工程抗体不含Fc片段，因此减少了非特异吸附，并可将鼠源性成分减少到最低限度；小分子的基因工程产物，有利于杀瘤物质进入肿瘤内部且不易被宿主识别为异物而产生抗抗体；这种双功能抗体，使弹头直接命中瘤细胞，若将双功能抗体与LAK，TIL细胞联合应用，则可获得更大的效应，从而有效地控制恶性肿瘤的发展。
十二、超声·免疫·肿瘤新近发现超声可杀灭肿瘤细胞，破坏肿瘤组织，抑制肿瘤的增殖，这在体内外都得到了证明。那么超声为什么可以治疗肿瘤呢？原来超声所产生的热效应和空化效应能诱发机体的免疫反应，这对杀灭残留癌细胞可起很好的作用。
肿瘤细胞致死温度临界点在42.5℃—43℃，正常细胞则为45℃。现已证明肿瘤局部热疗可以诱发机体的免疫反应。有人用小鼠为实验对象，测定热疗前后自然杀伤细胞活性的变化、并观察肺部转移率、转移结节的大小及原发灶生长情况。结果在热疗后NK活性有不同程度的提高。原发肿瘤不仅生长速度下降，而且体积逐渐缩小。动物的肺转移率显著低于对照组。对肿瘤病人的热疗也表明可诱发机体免疫功能的加强。
肿瘤热疗诱机体免疫功能增强的主要机理包括：①热疗后肿瘤细胞变性和坏死的分解产物被机体吸收后，可作为一中抗原刺激体的免疫系统，从而产生抗肿瘤的免疫力；②热疗可破坏或解除肿瘤细胞所分泌的多种免疫抑制因子，使机体恢复对肿瘤的免疫应答反应。③热刺激不仅可增加肿瘤细胞各种细胞因子（如白细胞间介I、II和肿瘤坏死因子等）受体的活性，以利由免疫细胞所分泌的细胞因子对肿瘤的杀伤；而且还可改变肿瘤细胞抗原的表达，增加热休克蛋白的合成，从而增强机体抗肿瘤的免疫反应。肿瘤在超声的作用下，可形成0.5—1.5mm的空洞，这称空化效应，这种空化效应不仅对肿瘤组织有直接的破坏作用，并且还可激发机体免疫的抗瘤效应。这是因为空化效应既可使肿瘤细胞因膜的活动性加强，而使肿瘤抗原暴露出来，同时也使细胞浆和细胞核内的抗原呈现于细胞表面，这就改变了肿瘤组织的免疫原性，加强了机体对肿瘤组织的免疫反应。
超声治疗肿瘤通过多种途径协同刺激机体的免疫系统，产生抗肿瘤免疫反应。这是一个非常有趣而值得研究的领域，相信随着各方面研究的深入开展，它将可更好地造福于人类。
第五章 衰老与免疫一、从免疫角度看衰老衰老是人体发展的自然规律，它的形成机制十分复杂。从免疫学的角度来看，人们早就发现细胞免疫功能是随年龄的老化而降低，例如产生T细胞的中枢器官—胸腺随着年龄的增长就急剧萎缩，致使与T细胞增殖、分化和成熟密切相关的胸腺素活性极度降低。研究表明，人到60岁左右，在血中已检测不到胸腺素的活性。因此免疫的衰老过程就表现在T细胞生长因子即白细胞介素II（IL—2）减少和IL—2受表体表达的降低，由此T细胞对抗原刺激的增殖反应也受到抑制。这一系列互为因果的反应，导致免疫系统对外来抗原反应能力的减退而对自身抗原免疫应答的亢进，以及免疫监视的失调。当免疫功能生理性衰退发展到一定程度，机体就会出现病理性衰老，即老年人易为病原菌所感染，并罹患自身免疫病和肿瘤。新近发现一种“老化基因”，由它所编码表达的蛋白可阻止未成熟的细胞停止分裂，这种“老化蛋白”在老年人的淋巴细胞上亦有表达。我们相信一旦人们掌握了免疫衰老的机理，那么就有可能阻断或延迟衰老，并为人类的延年益寿作出贡献。
二、拨慢老化时钟的松果体松果体位于人体丘脑下部，因其组织似松果而得名。过去生活上并未引起重视，甚至误认为是一类退化器官组织，直至近20余年发现其能分泌一中称为N—乙酰—5—甲氧基色胺的化学物质，才使人们认识到其真正的内分泌功能。原来长期被人类冷落的松果体竟是控制着人类的免疫系统、代谢系统、能量系统和内分泌系统，起着年岁增长而逐渐老化，表现在其分泌N—乙酰—5—甲氧基色胺物质越来越少。此种物质现已可以化学合成，市场上称之为美拉托宁，目前已风行于美国，作为一种食品补充剂和抗衰老食品见诸一般食品店内。此种物质的重要性在于起着调控其他激素，使它们维持正常的浓度，从而成为协调人体机能的高级主宰。例如：松果体通过分泌此种物质来控制下丘脑垂体的促性腺激素分泌，间接控制性腺分泌性激素，延缓了性衰老，有人誉为人类性功能的支柱。而通过对内环境、睡眠、情绪的调节，有利于免疫系统的稳定，增强抗病、抗感染、抗癌能力，改善人的生活质量，延缓衰老进程创造有利条件。
延缓衰老是当代人对个体保健的追求热点，说法众法，难度很大。对此，必须在科学的依据和实践的检验才能为人们所信服。这方面，除了安定有序的生活节奏、合理全面的营养、适宜的锻炼和休息外，医学上相继提出过许多学说。如针对自由基衰老学说，提出使用抗氧化剂维生素E。针对免疫衰老学说，提出应用拨慢老时钟的松果体分泌物美拉托宁。应该说，这些都有较好的科学研究依据，但也都有相互补充相互增强的功效。随着科学不断发展，实践不断检验，人类一定能掌握延缓人们衰老的大小钥匙，成为自己命运的真正主宰者。
三、胸腺萎缩与衰老在人类胸骨上缘部位有一个重量仅数10克的器官—胸腺。由骨髓产生的T细胞只有随血进入胸腺，并经胸腺激素的影响，最终约有5%的胸腺细胞发育成为具有免疫功能的成熟的T淋巴细胞。淋巴细胞作为机体的“卫士”，在抗感染，抗肿瘤和免疫调节方面发挥关键作用。
胸腺在婴儿出生后一年左右时体积最大，到青春期后逐渐退化，其体积大约以每年3%的速度变小而持续到中年。进入老年后，胸腺组织萎缩，大部分被脂肪组织替代，其中的细胞数量大大减少，血液中胸腺激素浓度明显下降，因此老年人的免疫功能与年轻时相比有明显减退，容易发生各类感染性疾病，自身免疫病和肿瘤等。
其实，胸腺萎缩，免疫功能下降是衰老的一种表现。衰老作为生物体生命过程的基本特征是不可避免的。但目前对此研究有不同的见解，有人认为人体自出生后胸腺一直增殖和进行各种免疫反应的紧张状态下，自身发生恶变的机会很高。因此成年后胸腺的逐渐萎缩使得这一随年龄增加而增高的危险性得以尽可能避免。也有研究认为，胸腺细胞比较长寿，它们在完成免疫反应时，T细胞会产生“记忆力”，即使离开胸腺也可维持其免疫能力，而胸腺是一个耗能巨大的器官，随年龄增长而萎缩也有利于人体内部资源的合理配置。因此胸腺与衰老的确切关系尚有待深入的探讨。
四谈谈早老性痴呆症
“七十小弟弟，八十不稀奇”，生活在社会主义祖国的老人们大家都健康长寿由此老人的比例也就逐年增加。值得注意的一些老年性疾病亦随之出现并有逐渐增多的超势。早老年性痴呆就是其中之一，它是以进行性痴呆为主要症状的神经变性老年性疾病。现已发现它的主要病理特征为大脑皮层等脑区神经元纤维缠结，出现神经炎性斑（老年斑）以及细胞选择性的坏死。患者皮层的炎性斑及其周围则存在大量“胶质细胞”，已证明胶质细胞具有与外周免疫系统基本相同的免疫应答以及分泌白细胞介素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ（IL—1、2、3、4和6）和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子的功能。研究表明，当脑出血时，IL—1可使神经元出现急性坏死，高剂量的IL—6（20ng/ml）在体外即可引起50%的神经细胞死亡，TNF则参与神经的损伤，对早老性痴呆患者神经炎性斑的研究发现它的主要沉积物是β—淀粉样蛋白，这可能是神经变性引起痴呆的主要原因之一。而IL—1和IL—6可促进β—淀粉样蛋白的形成，致使其沉积于神经炎性斑中，因此认为早老性痴呆也是一种自身免疫病。有意义的是，如向中枢注射IL—1受体的拮抗剂，由于该拮抗剂可阻断IL—1对β—淀粉样蛋白的形成，因而可使神经元的损伤得到控制。这是治疗早老性痴呆的一个可喜的苗头。
第六章 生殖免疫一、谈谈避孕疫苗说起避孕不少人都知道有药物避孕、手术结扎避孕等，而采用免疫学的方法进行避孕的研究，用以调控生育能力也是人们极其感兴趣的。人们希望有像预防针那样的疫苗，通过避孕疫苗的主动免疫达到避孕，对生育力加以调控。
随着免疫学研究的进展，发现与生殖有关的激素、精子、卵子都可作为抗原引起免疫应答，影响生殖过程的某些环节从而干扰和阻断妊娠，起到避孕作用。
当前研究的有希望发展成为免疫避疫苗的有抗精子抗原、抗绒毛膜促性腺激素抗原、抗孕酮抗体等。
当然理想的避孕疫苗必须是针对生殖系统阻止与生育相关功能的发挥，但又不干扰排卵的过程，不影响性激素的产生，无毒副作用而且免疫次数要少，不发生免疫失败。因此避孕疫苗的研究虽然取得可喜的进展但多数尚处在实验阶段。研制出安全、有效，能供临床使用的避孕疫苗尚需一定时日，还须做进一步深入研究。
二、避孕也与免疫有关已有许多证据证实免疫系统参与生殖过程的生理调节，因此，免疫系统引起了生殖生物学家的
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