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一例胰岛素自身免疫综合征及文献复习
病史回顾：患者51岁，主因“反复四肢乏力25天，意识模糊9天。”于年2月收入我科，患者于入院前25天无明显诱因出现四肢乏力，伴出汗、饥饿感，无头晕、头痛，无躁动、四肢抽搐，无心悸、胸闷、心前区疼痛，无恶心、呕吐，无尿频、尿急、尿痛，泡沫尿，予自行进食后症状缓解。此后上述症状反复发作，发生于夜间，1次/天，性质及程度同前，予自行进食后症状缓解，未重视，未诊治。于入院前9天无明显诱因出现意识模糊，呼之可回应，无心悸、出汗，无肢体抽搐、口吐白沫，症状持续约半小时，家属予进食后症状缓解。3医院，查“随机血糖18.6mmol/L，睡前血糖13.1mmol/L,糖化血红蛋白：6.3%，尿酮体（-），尿糖（+），颈部血管+心脏彩超+消化系彩超：大致正常。”，予胰岛素强化治疗后血糖降至2.1mmol/L,遂予停胰岛素、升糖等处理。住院期间3天夜里反复出现低血糖，血糖波动在“2.4~2.6mmol/L”,予“调节血糖、抗血小板聚集、调脂、改善循环”等治疗，上诉症状未见明显改善。今为求进一步诊治，就诊我院，自发病以来，精神状态良好，体力情况良好，食欲一般，睡眠情况一般，大小便如常。近3个月体重增加约6kg。既往史：1年前因左眼外伤导致“左眼视网膜脱落”，分别于1年前、4月前行“左眼视网膜脱落修复术”；吸烟20年，平均40支/日，已戒烟1年。饮酒20年，每日饮酒量大（具体不详），以白酒、啤酒为主，已戒酒1年。家族史：二哥有类似反复低血糖病史（具体不详）。体格检查：血压：/mmhg，BMI：21.38kg/㎡，腹围：85cm，左侧巩膜充血，左侧视力约0.1，皮肤黑棘皮征（-），余未见明显异常。
入院后辅助检查：肾功能:钾3.4mmol/L,糖化血红蛋白：6.2%。血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、凝血功能、生长激素、IGF-1、垂体泌乳素PRL、雌二醇E2、甲状腺功能、降钙素、甲状旁腺激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇-8：00A、皮质醇-16：00Pm、随机皮质醇大致正常。胰岛素自身抗体阳性（+）。自身抗体：抗核抗体1：阳性（+），颗粒型阳性（+），核少点型阳性（+）。胰岛素自身抗体（送艾迪康）：胰岛素自身抗体：阳性，谷氨酸脱羧酶抗体：阴性，胰岛细胞抗体阴性。于血糖为2.05mmol/L时（清晨空腹），测胰岛素（空腹）0mU/L,C-肽（空腹）15.12ug/L。于血糖为2.7mmol/L时（清晨空腹），测胰岛素（空腹）.00mU/L,C-肽（空腹）17.80ug/L，此时算胰岛素（空腹）/C-肽（空腹）=6.79。因患者住院期间频发出现早餐前低血糖，故未行OGTT实验。胸部平片：①心肺未见明显异常②胸椎轻度骨质增生。心电图：①窦性心律②大致正常心电图。胰腺MRI平扫+增强：胰腺平扫加增强未见明显异常。胰腺CT灌注平扫+增强：胰腺未见明显占位性病变。全腹彩超：左肾实质强回声，考虑钙化斑可能，前列腺增生伴结石，肝内及双肾内可见少许小囊肿，余未见明显异常。肾动态显像：LGFR=34.77ml/min,RGFR=35.9ml/min。
诊断：胰岛素自身免疫综合征、低钾血症、肝囊肿、肾囊肿、前列腺增生伴结石、胸椎轻度骨质增生、左眼视网膜脱落修护术后。
治疗及随访：入院后嘱患者少食多餐，定时加餐（以低升糖指数食物为主），并予拜糖平mg口服一日三次，后患者低血糖发作次数明显减少。随访结果：患者出院后半个月电话随访，期间发生低血糖2次，都于清晨测血糖时发现，分别为1.7mmol/L,2.9mmol/L,但相对于拜糖平治疗前低血糖发作次数明显减少，追问病史，患者自述前日晚餐前进食相对于其他日少，后自行睡前少量加餐，低血糖未在发生，治疗上继续予拜糖平mg口服一日三次治疗，并继续动态随访患者低血糖发生情况。
分析与讨论
本文从患者的病因诊断，临床特点和治疗角度进行分析讨论。
本例患者为中年男性，主要临床表现为反复四肢乏力伴有意识障碍，于晨起空腹或进食不及时出现，症状发作时血糖2.8mmol/L，进食后症状缓解，呈典型的Whipple三联征表现，因此低血糖症诊断明确。患者因频发低血糖未行OGTT实验。低血糖症病因方面：患者在清晨空腹血糖低于2.8mmol/L时，同步测空腹胰岛素水平为mU/L，空腹C-肽水平为17.80ug/L，胰岛素（空腹）/C-肽（空腹）=6.79，符合高胰岛素性低血糖症。患者入院前于外院有短暂胰岛素使用史，但入院前已停用，无胰岛素促泌剂的使用时史，否认其他药物使用史。结合患者胰腺MRI平扫加增强、胰腺CT灌注平扫+增强未见明显异常。因此考虑反应性低血糖、胰岛素瘤、非胰岛素瘤的β细胞增生症及外源性药物引起的低血糖症可能性小。一般情况下，体内INS与C-P为等分子释放，由于INS的半衰期（约4分钟）比C-P短（约25分钟），因此胰岛素瘤以及使用胰岛素促泌剂情况下的INS/C-P摩尔比1，而在胰岛素自身免疫综合征（insulinautoimmunesyndrome，IAS）及使用外源性胰岛素患者中INS/C-P摩尔比1。结合患者入院时查胰岛素自身抗体阳性（+），后复查胰岛素自身抗体（送艾迪康）：胰岛素自身抗体阳性（+），并予拜糖平mg一日三次诊断性治疗后无再发低血糖，故胰岛素自身免疫综合征诊断明确。
胰岛素自身免疫综合征（IAS）是一种低血糖症的常见原因，在年首次由Hriata提出，其特征是在没有外源性胰岛素的作用下，自身针对内源性胰岛素产生的抗体，在日本，IAS被认为是继胰岛素瘤以及胰腺外肿瘤外引起自发性低血糖的第三大原因，在医学文献里，已报道的个病例中，有90%是日本人口，如今IAS也在非亚洲人口中越来越被世界公认，在任何低血糖的患者中IAS都应该被考虑，尤其是在那些疑似胰岛素瘤的患者，以避免任何不必要的侵入性检查和外科干预治疗。IAS通常出现在成年人餐后低血糖（通常是40岁以后的患者），也报道IAS患者在禁食和运动后出现低血糖的案例。IAS的发生没有性别的差异，常合并有自身免疫性疾病，例如：Graves’病,系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，单克隆丙种球蛋白血症等。该患者自身抗体检测示：抗核抗体1：阳性（+），颗粒型阳性（+），核少点型阳性（+）。故不可排除是否有合并自身免疫综合征。IAS患者中约有一半的病人报道有药物接触史，其中超过90%的病人使用药物中含有巯基。甲巯咪唑是最常涉及的药物，其他包括谷胱甘肽、普鲁卡因胺、异烟肼、肼笨哒嗪、卡托普利、地尔硫卓、甲苯磺丁脲、干扰素-a、青霉素-G，近年来用有研究发现用来治疗糖尿病周围神经病变和肥胖的药物a硫辛酸也与IAS有关，该患者除入院前几天有短暂的外源性胰岛素使用史外，否认有任何其他药物使用史，故暂不考虑由药物介导的自身免疫综合征。目前IAS引起低血糖的确切机制尚不清楚，最被广泛接受的机制是血浆葡萄糖浓度与内源性胰岛素分泌不匹配，由于胰岛素自身抗体与胰岛素之间呈可逆性结合，进食或口服葡萄糖负荷后，血液中的葡萄糖浓度上升，刺激了内源性胰岛素的分泌，而体内的这些胰岛素自身抗体与胰岛素可逆性结合使他们无法发挥作用，这持续性的高糖水平不仅能促进胰岛素的持续性释放，也可能解释IAS病人常伴有高糖化血红蛋白血症，随着血浆葡萄糖浓度最终下降，胰岛素分泌也消退，总胰岛素水平降低，同时，胰岛素分子自发的从糖尿病自身抗体中分离，这突然升高的胰岛素水平与血浆葡萄糖水平不相符合，最终引起了低血糖。胰岛素自身抗体有一个高结合能力和低亲和力，这也是其易引发低血糖症状的原因，有研究发现，含有巯基的药物能通过促使胰岛素分子之间的二硫键形成而诱导自身抗体的形成并增强其免疫原性，然而这潜在的病理生理学机制仍然不清楚。研究表明IAS异常与HLA单体型突变有关，大多数IAS病例，特别是日本患者其存在有HLADRB1*基因型，这种基因型结构提示该携带者为IAS高危人群，近来也有研究发现少数IAS患者存在DRB1*04：03，DRBI*15以及HLA-DRB1*基因型，这种发现说明，IAS的基因谱似乎存在更多的异构性。
IAS的一个显著特征是空腹胰岛素的检测结果通常超过0pmol/L,其次是胰岛素自身抗体检测阳性，因为对于胰岛素瘤来说，血浆胰岛素高达这个水平是非常罕见的。胰岛素和C-肽等比例的从胰腺β细胞中分泌，然而他们的代谢途径却不同，胰岛素主要通过肝脏代谢，而C-肽则主要通过肾脏代谢，因此代谢速度也更慢，不同的代谢途径导致了他们有不同的半衰期，通常胰岛素的半衰期为5~10分钟，而C-肽的半衰期为30-35分钟，因此尽管他们是等比例分泌，胰岛素与C-肽摩尔比率通常是小于1。对于80%的患者来说，IAS只是一个短暂的状态，在诊断的3~6个月内都能自发缓解，建议患者少食多餐，食用低糖水化合物的食物以避免餐后高血糖从而刺激胰岛素分泌。
在治疗方面：α-糖苷酶抑制剂可减缓食物吸收、避免刺激内源性胰岛素的产生，又可以延长食物吸收从而起到降低餐后早期高血糖的作用，即可“消峰去谷”。当然任何会影响自身抗体形成的药物都应该停止使用，其他治疗选择，如糖皮质激素（口服泼尼松30~60mg/d）作为一种辅助治疗其疗效是肯定的，特别是在病情比较危重的情况下，因该患者一般情况良好，故治疗上予以阿卡波糖mg口服一日三次治疗；氯甲苯噻嗪、部分胰腺切除（通过限制胰岛素分泌，从而减缓血浆中胰岛素水平），以及血浆置换（减少血浆中胰岛素抗体水平）在IAS的管理中都取得成效。
鉴别诊断方面：IAS主要需与胰岛素瘤、B型胰岛素抵抗综合征（TypeBinsulinresistancesyndrome，TBIR）相鉴别。胰岛素瘤患者的胰岛素一般不超过正常的10倍、INS/C-P摩尔1、IAA多为阴性，胰腺影像学检查可见占位。TBIR也可表现为严重低血糖发作并伴有自身免疫性疾病，但该病好发于中年黑人女性，常伴有难以控制的高血糖、严重胰岛素抵抗、黑棘皮征和高雄激素血症（女性），IAA阴性、而胰岛素受体抗体呈阳性。
点评：胰岛素自身免疫综合征（IAS）是一种罕见并且短暂存在的症状，在非糖尿病患者中出现自发性低血糖，应考虑该病的可能性；IAS的实验室检查结果常表现为胰岛素水平显著升高伴胰岛素与C-肽的摩尔比1，其次详细的药物使用史，以及自身免疫性疾病和单克隆丙种球蛋白血症的病史，都应详细儿童白癜风早期能治愈吗北京白癜风权威医院
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